L'effet incrétine, sujet de métropole, juin 2026, exercice 2

Énoncé

Exercice sur 8 points
L'ingestion de glucose par la bouche (voie orale) entraîne une augmentation de la glycémie suivie d'une augmentation de l'insulinémie (concentration sanguine en insuline). L'injection de glucose directement dans le sang entraîne également une augmentation de la glycémie et de l'insulinémie. Néanmoins, pour une augmentation de glycémie équivalente, l'ingestion orale de glucose entraîne une augmentation beaucoup plus importante de l'insulinémie que l'injection par voie sanguine. C'est ce que l'on appelle l'effet incrétine.
QUESTION :
Déterminer les mécanismes qui expliquent pourquoi l'ingestion de glucose par voie orale provoque une élévation de l'insulinémie plus grande qu'une injection de glucose par voie sanguine (effet incrétine).
Vous organiserez votre réponse selon une démarche de votre choix intégrant des données des documents et les connaissances utiles
Remarque : certaines études présentées dans les documents ont été réalisées chez le rat ou chez le chien. On considère que leurs résultats sont transposables à l'être humain.

Document 1 : comparaison de l'effet de l'administration de glucose par voie orale ou par voie intraveineuse sur plusieurs paramètres physiologiques

Des chercheurs ont compilé les données de plusieurs études qui comparent, chez l'humain, les effets de l'ingestion par voie orale de glucose aux effets d'une perfusion intraveineuse isoglycémique (c'est-à-dire induisant le même niveau de glycémie) de glucose. Les études sont réalisées chez des sujets sains, en bonne santé. Différents paramètres physiologiques sont mesurés au cours du temps, dont la glycémie, l'insulinémie et la concentration sanguine en GLP-1, une hormone sécrétée par l'intestin. Lors de la première série de mesures, au temps t = 0 minute, les individus ingèrent 75 g de glucose (= voie orale). Lors de la deuxième série de mesures, les mêmes individus reçoivent à partir de t = 0 minute une perfusion de glucose dans le sang (voie intraveineuse) qui reproduit l'évolution de la glycémie observée dans la première série de mesures (perfusion isoglycémique).

**Évolution de plusieurs paramètres physiologiques après administration orale ou perfusion intraveineuse isoglycémique de glucose**Chaque point = moyenne ± erreur type (barres au-dessus ou en-dessous des points).
Source : d'après Nauck, M. A., & Meier, J. J. (2016). The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 4(6), 525-536.

Document 2 : effet du glucose sur l'intestin

Des chercheurs ont évalué les effets du passage du glucose dans l'intestin sur la capacité de ce dernier à sécréter certaines hormones dans la circulation sanguine. Pour cela, ils font circuler, dans une portion isolée d'intestin de chien, une solution de drainage contenant 30 mmol/L de glucose ou de saccharose, ou aucun glucide (pour le niveau de référence). La solution avec saccharose sert de témoin : le saccharose est un glucide qui n'est pas digéré dans cette partie de l'intestin. Dans le même temps, les chercheurs perfusent les vaisseaux sanguins de cette portion d'intestin avec une solution (entrée par les artères et sortie par les veines) et mesurent, dans les échantillons recueillis, la concentration en GLP-1.

**Schéma du dispositif expérimental**

Résultats des dosages

**Résultats des dosages**
	solution de drainage administrée dans la portion d’intestin
	sans glucide	avec 30 mmol/L de glucose	avec 30 mmol/L de saccharose
concentration en GLP-1 (en pmol/L) dans la solution de perfusion collectée à la sortie de la veine intestinale	niveau de référence	+11,4 ± 3,26 #	−0,04 ± 0,77 ^*
Les valeurs chiffrées montrent l'évolution (en plus + ou en moins −) par rapport au niveau de référence. Moyennes ± erreur type. Mesures réalisées sur 4 à 6 portions d'intestin à chaque fois. # = significativement différent du niveau de référence ^* = significativement différent des résultats avec la solution contenant du glucose

Source : d'après Sugiyama, K., Manaka, H., Kato, T., Yamatani, K., Tominaga, M., & Sasaki, H. (1994). Stimulation of truncated glucagon-like peptide-1 release from the isolated perfused canine ileum by glucose absorption. Digestion, 55(1), 24-28.

Document 3 : localisation des récepteurs au GLP-1 dans le pancréas

Une étude a été réalisée chez le rat pour déterminer la présence de récepteurs au GLP-1 dans le pancréas.
Par une technique appropriée, les cellules endocrines des îlots de Langerhans ont été marquées et localisées sur des coupes fines de pancréas (image A).
Sur les mêmes coupes, des anticorps marqués par une substance fluorescente et spécifiques des récepteurs au GLP-1 ont été appliqués (image B).

**Images en microscopie à fluorescence représentatives des résultats**A : un îlot de Langerhans (délimité par le trait blanc sur l'image) dont les cellules α et β ont été identifiées et localisées (séparées par les pointillés noirs sur l'image). B : le même îlot de Langerhans marqué avec des anticorps fluorescents spécifiques des récepteurs au GLP-1. La fluorescence apparaît sur l'image en gris clair ; l'absence de marquage fluorescent apparaît en gris foncé (voir légende sous l'image).
Source : d'après Nakamura, T., Ito, T., Uchida, M., Hijioka, M., Igarashi, H., Oono, T., Kato, M., Nakamura, K., Suzuki, K., Jensen, R. T., & Takayanagi, R. (2014). PSCs and GLP-1R: Occurrence in normal pancreas, acute/chronic pancreatitis and effect of their activation by a GLP-1R agonist. Laboratory Investigation, 94(1), 63-78.

Document 4 : effet du GLP-1 sur le pancréas

Document 4a : effet du GLP-1 sur l'expression du gène de l'insuline dans les cellules pancréatiques

L'effet du GLP-1 sur l'expression du gène de l'insuline a été évalué en mesurant la quantité d'ARN messagers (ARNm) produits à partir de ce gène par des cellules pancréatiques de rat mises en culture.
Les ARNm ont été extraits des cellules, puis séparés par électrophorèse et révélés par autoradiographie. La présence des ARNm se traduit par l'apparition d'une tache grise plus ou moins foncée. Plus la quantité d'ARNm est grande, plus la tache est grande et foncée.

**Résultats de l'autoradiographie après électrophorèse pour les ARNm de l'insuline**Situations expérimentales :

Témoin : cellules pancréatiques cultivées dans le milieu de culture de base

GLP-1 : cellules pancréatiques cultivées dans le milieu de culture de base + 5.10⁻⁴ mmol/L de GLP-1

Les mesures par densité optique du niveau de gris des taches montrent que la quantité d'ARNm d'insuline dans la situation GLP-1 est significativement différente de celle mesurée dans la situation Témoin.
Les quantités d'ARNm d'autres protéines témoin ont été mesurées et les résultats ne montrent pas de différences significatives entre les situations Témoin et GLP-1.
Source : d'après Drucker, D. J., Philippe, J., Mojsov, S., Chick, W. L., & Habener, J. F. (1987). Glucagon-like peptide 1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proceedings of the National Academy of Sciences, 84(10), 3434-3438.

Document 4b : effet du GLP-1 sur la sécrétion d'insuline par les îlots de Langerhans

Des chercheurs ont évalué les effets du GLP-1 sur des îlots de Langerhans humains isolés en culture.
Les îlots sont perfusés continuellement avec une solution physiologique (milieu de culture de base) à laquelle sont ajoutés du glucose et/ou du GLP-1. La sécrétion d'insuline est mesurée.

**Sécrétion d'insuline par des îlots de Langerhans isolés (en % du niveau de base)**Moyennes ± erreur type (barres $\top$ ) de 6 séries de mesures.
Le niveau de sécrétion de base (100 %) est déterminé avec les mesures effectuées dans le milieu avec 0,6 g/L de glucose seul.
* et # : différences significatives
Source : d'après Fehmann, H.-C., Hering, B.-J., Wolf, M.-J., Brandhorst, H., Brandhorst, D., Bretzel, R. G., Federlin, K., & Göke, B. (1995). The effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on hormone secretion from isolated human pancreatic islets: Pancreas, 11(2), 196.

Corrigé

Attention à l'écriture des unités, en particulier des exposants comme : mmol.L⁻¹ et la police Symbol.
L'avis de la professeure de SVT : Il s'agit d'un sujet de physiologie concernant la régulation de la glycémie et dont l'objectif est d'expliquer les mécanismes de l'effet incrétine. L'effet incrétine est le fait que l'ingestion orale de glucose entraîne une augmentation plus importante de la concentration en insuline que l'injection par voie sanguine de glucose pour une même augmentation de la glycémie. L'objectif est de construire une argumentation rigoureuse qui permet de résoudre le problème scientifique posé en s'appuyant sur l'analyse des documents, mise en relation avec les connaissances. Les documents proposés par l'énoncé ne posent pas de difficultés importantes et un schéma-bilan présentant la réponse à la problématique est bienvenu, sans être obligatoire.
Conseils
1. Identifier le problème scientifique posé par l'énoncé.
2. Prendre connaissance des documents, en surlignant les informations importantes et en les annotant directement sur l'énoncé.
3. Élaborer au brouillon un plan détaillé de la démarche construite, à partir des informations issues des documents et mises en relation avec les connaissances quand cela est nécessaire.
4. Vérifier que la démarche construite est rigoureuse et aboutit à la résolution du problème scientifique.
5. Rédiger directement sur la copie, en présentant la réponse sous forme d'une introduction (exposant le sujet, la problématique et le plan de la démarche de résolution), d'un développement structuré en différents paragraphes et d'une conclusion (présentant la réponse au problème et une ouverture).
6. Faire soigneusement référence aux documents au cours de leur exploitation.
7. Bien justifier les phénomènes étudiés, en citant des valeurs chiffrées judicieusement choisies dans les documents. Les valeurs citées doivent être accompagnées de leur unité. Préciser si ces valeurs sont significatives ou non.
8. Insérer dans la réponse, en fonction des besoins, un ou plusieurs schémas suffisamment grand(s), en couleur et accompagné(s) d'un titre. Un schéma peut remplacer avantageusement une partie du texte. Il est conseillé que le texte reprenne l'idée essentielle illustrée par le schéma.
9. Relire la réponse pour vérifier sa cohérence et vérifier la qualité de l'exposé : utilisation d'un vocabulaire scientifique approprié, qualité de la schématisation, de la rédaction et de l'orthographe.

Exemple de plan détaillé à construire au brouillon

Notions	Documents étudiés	Connaissances
1. Effets de l'administration de glucose par voie orale ou par voie intraveineuse sur la glycémie, l'insulinémie, la concentration sanguine et la sécrétion de GLP-1
Un même effet sur la glycémie mais des effets différents sur l'insulinémie et la concentration sanguine en GLP-1.	Document 1	Glycémie : concentration du glucose dans le sang, dont la valeur est régulée par des hormones produites par le pancréas : l'insuline et le glucagon. L'insuline a une action hypoglycémiante tandis que le glucagon a une action hyperglycémiante.
Au niveau de l'intestin, la présence de glucose entraîne la sécrétion sanguine de GLP-1.	Document 2
Bilan : contrairement à l'administration de glucose par voie intraveineuse, l'administration de glucose par voie orale entraîne une augmentation de l'insulinémie et de la concentration sanguine en GLP-1. En effet, la présence de glucose au niveau de l'intestin stimule la sécrétion dans le sang de GLP-1 par les cellules intestinales.
2. La fixation du GLP-1 sanguin sur les cellules β des îlots de Langerhans entraîne une augmentation de la sécrétion d'insuline dans le sang
Le marquage de récepteurs du GLP-1 par immunofluorescence permet de mettre en évidence la présence de ces récepteurs sur les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas, sécrétrices d'insuline.		Document 3
Le GLP-1 sanguin augmente la quantité d'ARN messager de l'insuline présent dans les cellules β des îlots de Langerhans.		Document 4a
Sur des îlots de Langerhans isolés, la présence de glucose et de GLP-1 entraîne une augmentation de la sécrétion d'insuline dans le sang.		Document 4b
Bilan : contrairement à l'administration de glucose en intraveineuse, l'administration de glucose par voie orale entraîne une augmentation de la concentration sanguine en GLP-1, hormone sécrétée par les cellules endocrines de l'intestin. En présence de glucose sanguin, la fixation du GLP-1 sur ses récepteurs des cellules β des îlots de Langerhans, augmente la quantité d'ARNm de l'insuline dans ces cellules. Il en résulte une augmentation de la sécrétion d'insuline.

Exemple de réponse

La glycémie est la concentration sanguine de glucose. L'organisme possède un système de régulation permettant de maintenir la glycémie proche de 1 g.L⁻¹, malgré les variations des apports en glucose et de sa consommation par les cellules. L'ingestion de glucose par voie orale ou son injection directement dans le sang, entraînent dans les deux cas une augmentation de la glycémie. Cependant, l'ingestion orale de glucose entraîne une augmentation beaucoup plus importante de l'insulinémie (concentration sanguine en insuline) que l'injection par voie sanguine. Ce phénomène est appelé effet incrétine. Comment expliquer cet effet ? Quels sont les mécanismes expliquant que l'ingestion de glucose par voie orale provoque une élévation de l'insulinémie plus importante qu'une injection sanguine de glucose ? Pour répondre à cette question, nous allons analyser les effets de l'administration de glucose par voie orale ou par voie intraveineuse sur différents paramètres physiologiques, puis nous caractériserons les effets du GLP-1 sur la sécrétion d'insuline lors d'une ingestion orale de glucose.

1. Effets de l'administration de glucose par voie orale ou par voie intraveineuse sur différents paramètres physiologiques

Le document 1 présente la comparaison de différents paramètres physiologiques (glycémie, insulinémie et concentration sanguine en GLP-1) chez des individus suite à une ingestion de glucose par voie orale ou à une injection sanguine de glucose. Dans les deux cas, la glycémie, initialement proche de 1 g.L⁻¹, augmente pour atteindre un maximum d'environ 1,9 g.L⁻¹ au bout d'une quarantaine de minutes. La glycémie diminue ensuite progressivement pour rejoindre sa valeur initiale trois heures environ après l'apport de glucose. L'ingestion orale de glucose s'accompagne d'une augmentation importante de l'insulinémie, qui passe de 6 mU/L au moment de l'apport de glucose à une valeur maximale de 80 mU/L au bout d'une heure. Puis, l'insulinémie diminue progressivement pour retrouver sa valeur initiale trois heures environ après l'ingestion de glucose. Au contraire, l'injection sanguine de glucose s'accompagne d'une plus faible augmentation de l'insulinémie, qui passe de 6 mU/L au moment de l'injection à une valeur maximale de 23 mU/L au bout d'une demi-heure, avant de rejoindre sa valeur initiale trois heures environ après l'injection. Par ailleurs, aucune variation de la concentration sanguine en GLP-1, une hormone sécrétée par l'intestin, n'est observée suite à l'injection sanguine de glucose. À l'inverse, l'ingestion orale de glucose s'accompagne d'une augmentation importante de la concentration sanguine en GLP-1, qui passe de 12 pmol/L, juste avant l'ingestion, à une valeur maximale de 30 pmol/L une heure environ après celle-ci. Enfin, la concentration sanguine en GLP-1 diminue progressivement et rejoint quatre heures plus tard sa valeur initiale. Comment expliquer cet effet incrétine, c'est-à-dire le fait que l'ingestion de glucose par voie orale provoque une élévation de l'insulinémie et de la concentration sanguine en GLP-1 plus importantes qu'une injection de glucose par voie sanguine ?
Le document 2 propose les résultats d'une expérience dont l'objectif est de caractériser les effets du glucose dans l'intestin sur la concentration sanguine en GLP-1 mesurée au niveau de la veine intestinale. Pour cela, sur une portion isolée d'un intestin de chien, la cavité de l'intestin est drainée par une solution. Cette solution de drainage est soit dépourvue de tout glucide, soit elle contient du glucose (à 30 mmol.L⁻¹) ou du saccharose. Une solution de perfusion est injectée dans les vaisseaux sanguins de l'intestin et recueillie à la sortie de la veine intestinale afin de mesurer sa concentration en GLP-1. La solution de drainage sans glucide ou avec saccharose n'entraîne pas une augmentation significative de la concentration de GLP-1 dans la solution perfusée récoltée. Au contraire, la solution de drainage contenant du glucose entraîne une augmentation significative de la concentration de GLP-1 dans la solution perfusée récoltée (11,4 ± 3,36 pmol/L en présence de glucose contre − 0,04 ± 0,77 pmol/L, par rapport à la valeur de référence sans glucide). Ainsi, la présence de glucose dans l'intestin serait à l'origine d'une augmentation de la concentration sanguine de GLP-1, produit par les cellules intestinales. Quel est alors l'effet de l'augmentation de la concentration sanguine en GLP-1 sur les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas ?

2. La fixation du GLP-1 sanguin sur les cellules β des îlots de Langerhans entraîne une augmentation de la sécrétion d'insuline dans le sang

Le document 3 présente les résultats de la localisation en immunomarquage par fluorescence de récepteurs du GLP-1 au niveau des îlots de Langerhans du pancréas d'un rat. L'observation des résultats en microscopie à fluorescence montre un marquage fluorescent important des récepteurs du GLP-1 au niveau des cellules β. Ce marquage est absent des cellules α des îlots de Langerhans. On peut donc en déduire que seules les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas possèdent des récepteurs du GLP-1. Le GLP-1 serait donc capable de se fixer sur ces cellules β. Quelle est alors l'action biologique du GLP-1 sur ces cellules ?
Le document 4a étudie, par électrophorèse puis autoradiographie des ARN messagers (ARNm), l'effet du GLP-1 sur l'expression du gène de l'insuline dans les cellules pancréatiques de rat mises en culture. On compare la quantité d'ARNm d'insuline chez des cellules témoins cultivées dans un milieu de base, avec celle chez des cellules cultivées en présence de GLP-1. On observe que la quantité d'ARNm de l'insuline est significativement plus élevée chez les cellules cultivées en présence de GLP-1 qu'en son absence. Ainsi, on peut en déduire que le GLP-1, capable de se fixer sur ses récepteurs des cellules β des îlots de Langerhans, stimule la production d'ARNm de l'insuline par ces cellules.
Enfin, le document 4b caractérise l'effet de la protéine GLP-1 sur la sécrétion d'insuline par des îlots de Langerhans humains isolés en culture, en présence de deux concentrations différentes de glucose seul (0,6 g/L ou 1,8 g/L) ou de glucose (1,8 g/L) additionné de GLP-1 (10 nmol/L). Le niveau de sécrétion de base, correspondant à 100 % de la sécrétion d'insuline par les cellules, est déterminé en présence de glucose seul à 0,6 g/L. La présence de glucose en concentration trois fois plus élevée (1,8 g/L) entraîne une augmentation significative de la sécrétion d'insuline, qui est d'environ 160 %. L'association du glucose (1,8 g/L) et du GLP-1 (10 nmol/L) entraîne une augmentation de la sécrétion d'insuline à environ 220 %, ce qui est significativement plus élevé qu'avec le glucose seul à la même concentration. Ainsi, le GLP-1, associé au glucose, est responsable d'une augmentation importante de la sécrétion d'insuline. La fixation du GLP-1 sur ses récepteurs des cellules β des îlots de Langerhans stimule l'expression du gène de l'insuline, comme en témoigne l'augmentation de la quantité d'ARNm de cette hormone (doc. 4a). Par ailleurs, en présence de glucose, le GLP-1 augmente également la sécrétion d'insuline par les cellules β (doc. 4b).
Ainsi, l'administration orale de glucose entraîne une augmentation de la glycémie. La présence de glucose dans l'intestin déclenche la sécrétion sanguine de GLP-1 par les cellules intestinales. La fixation de GLP-1 sur ses récepteurs des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas, stimule la production d'ARNm messager de l'insuline dans ces cellules β. Cette augmentation de la quantité d'ARNm de l'insuline entraîne une augmentation de la concentration d'insuline sécrétée par les cellules β. Comme le montre le schéma ci dessous, ces mécanismes expliquent l'effet incrétine, c'est-à-dire l'augmentation de l'insulinémie suite à un apport de glucose par voie orale. Au contraire, un apport de glucose par voie sanguine, s'il entraîne une augmentation de la glycémie, ne déclenche pas la sécrétion de GLP-1 au niveau de l'intestin. En absence de sécrétion de GLP-1, la présence du glucose sanguin augmente la sécrétion d'insuline dans une moindre mesure. Ainsi, l'insulinémie augmente moins lors d'une injection sanguine de glucose que lors d'une ingestion orale par absence de l'effet incrétine médiée par le GLP-1.

Ainsi, contrairement à l’administration de glucose par voie intraveineuse, l’administration de glucose par voie orale entraîne une augmentation de la concentration sanguine en GLP-1, sécrété au niveau de l’intestin. En présence de glucose sanguin, la fixation du GLP-1 sur ses récepteurs des cellules β des îlots de Langerhans augmente la sécrétion d’insuline, hormone hypoglycémiante, par ces cellules. Ces connaissances trouvent une application dans le traitement de certaines affections, comme le diabète de type 2. Dans cette maladie, l’effet incrétine peut être renforcé par l’utilisation de molécules mimant l’action de la molécule GLP-1. Depuis quelques années, les analogues du GLP-1 sont ainsi devenus des médicaments majeurs dans la prise en charge du diabète de type 2, en complément d’une alimentation adaptée et d’une activité physique régulière.