L'utilisation du GABA dans le traitement pour les diabétiques de type 1 (sujet national, juin 2018, partie 2, ex. 2)

Énoncé

Synthèse
À partir de l'étude des documents et des connaissances, justifier que le GABA constitue un espoir de traitement pour les diabétiques de type 1 et expliquer son mode d'action.
Document 1
Conséquences de l'injection quotidienne de GABA sur des souris diabétiques
Document 1a
Concentration en glucose mesurée dans le sang de souris diabétiques ayant reçu des injections quotidiennes de GABA ou de solution saline (témoin)
Concentration en glucose mesurée dans le sang de souris diabétiques ayant reçu des injections quotidiennes de GABA ou de solution saline (témoin)
Soltani et al., 2011 PNAS.
Document 1b
Coupes de pancréas de souris observées au microscope après marquage des cellules β des îlots de Langerhans (en noir) et identification de lymphocytes infiltrant le tissu (flèches noires)
« A : Pancréas d'une souris non diabétique.
B : Pancréas d'une souris diabétique.
C : Pancréas d'une souris diabétique ayant reçu des injections quotidiennes de GABA. »

Coupes de pancréas de souris observées au microscope après marquage des cellules des îlots de Langerhans (en noir) et identification de lymphocytes infiltrant le tissu (flèches noires)
Soltani et al., 2011 PNAS.
Document 1c
Concentrations d'insuline et de glucagon mesurées dans le sang de souris diabétiques ayant reçu des injections quotidiennes de solution saline ou de GABA
Concentrations d'insuline et de glucagon mesurées dans le sang de souris diabétiques ayant reçu des injections quotidiennes de solution saline ou de GABA
Sujet national, juin 2018, partie 2, exercice de spécialité - illustration 4
Soltani et al., 2011 PNAS.
Document 2
Pourcentage des cellules productrices de glucagon (cellules α) ou d'insuline (cellules β) dans les îlots de Langerhans de souris ayant reçu, ou non (CTRL), des injections de GABA à différentes concentrations
Pourcentage des cellules productrices de glucagon (cellules ) ou d'insuline (cellules ) dans les îlots de Langerhans de souris ayant reçu, ou non (CTRL), des injections de GABA à différentes concentrations
Sujet national, juin 2018, partie 2, exercice de spécialité - illustration 6
D'après Ben-Othman et al., 2017, Cell 168.
Document 3
Effet du GABA sur la proportion de cellules productrices d'insuline et de glucagon dans les îlots de Langerhans
Effet du GABA sur la proportion de cellules productrices d'insuline et de glucagon dans les îlots de Langerhans
Traitement reçu par les souris
Schématisation simplifiée d'un îlot de Langerhans avec marquage des cellules produisant de l'insuline (étoiles)
Schématisation simplifiée d'un îlot de Langerhans avec marquage :
– des cellules produisant de l'insuline (étoiles) ;
– des cellules produisant du glucagon (triangles noirs) ;
– des cellules ayant produit du glucagon, mais n'en produisant plus (triangles blancs).
Solution
saline
(témoin)
Sujet national, juin 2018, partie 2, exercice de spécialité - illustration 7
Sujet national, juin 2018, partie 2, exercice de spécialité - illustration 8
GABA
Sujet national, juin 2018, partie 2, exercice de spécialité - illustration 9
Sujet national, juin 2018, partie 2, exercice de spécialité - illustration 10

Schéma simplifié d'après Ben-Othman et al., 2017, Cell 168.
Comprendre la question
Cet exercice porte sur le traitement du diabète de type 1 par le GABA : il s'agit d'établir l'intérêt de ce traitement pour les patients et d'expliquer le mode d'action de ce médicament. L'exploitation des documents permet de montrer que le GABA fait baisser la glycémie d'une souris diabétique. Puis il s'agit de caractériser les effets du GABA sur la production d'insuline et de glucagon par le pancréas, et enfin, de montrer que le GABA permet la conversion de cellules pancréatiques produisant du glucagon en cellules produisant de l'insuline. Les documents peuvent être analysés dans l'ordre proposé par l'énoncé et ne présentent pas de difficulté particulière de compréhension. Il faut citer des valeurs chiffrées extraites des documents pour appuyer l'argumentation, et relier soigneusement les informations issues des documents entre elles et avec les connaissances du cours. La réponse attendue contient une introduction exposant la problématique, une argumentation structurée et une conclusion répondant à la problématique. Aucun schéma n'est exigé par l'énoncé.
Procéder par étapes
1re étape : identifier le type de réponse attendue.
2e étape : extraire des documents les informations en rapport avec le problème scientifique.
3e étape : construire une réponse structurée mettant en relation les informations issues des documents et des connaissances.
Le tableau suivant présente un exemple de démarche construite au brouillon :
Parties du problème
Éléments issus des documents
Éléments issus des connaissances
Introduction : Comment montrer que le GABA constitue un espoir pour les traitements des diabétiques de type 1 et quel est son mode d'action ?
Le GABA : un espoir pour les traitements des diabétiques de type 1.
Document 1a. Chez des souris diabétiques : l'injection quotidienne de GABA fait baisser la glycémie.

Diabète : maladie caractérisée par une hyperglycémie chronique.
Diabète de type 1 : maladie auto-immune caractérisée par une destruction des cellules β du pancréas, d'où une faible production d'insuline, à l'origine de l'hyperglycémie.
Mode d'action du GABA
Document 1b. Chez des souris diabétiques, l'injection quotidienne de GABA augmente la quantité de cellules β du pancréas et réduit la quantité de lymphocytes T présents au niveau du pancréas.
Document 1c. Chez des souris diabétiques, le GABA augmente le taux sanguin d'insuline et fait baisser celui du glucagon.
Document 2. Dans les îlots de Langerhans du pancréas, le GABA entraîne une augmentation de la proportion de cellules β et une diminution de celle des cellules α.
Document 3. Dans un îlot de Langerhans, le GABA entraîne une conversion des cellules α produisant du glucagon en cellules β produisant de l'insuline.
Bilan. L'augmentation de la concentration sanguine de l'insuline et la diminution de celle du glucagon sous l'action du GABA, réduisent l'hyperglycémie et permettent le traitement du diabète de type 1.
Les lymphocytes T peuvent éliminer des cellules de l'organisme.
Insuline : hormone sécrétée par les cellules β des îlots du pancréas et ayant une action hypoglycémiante.
Glucagon : hormone sécrétée par les cellules α des îlots du pancréas et ayant une action hyperglycémiante.
Conclusion

4e étape : rédiger la réponse sur la copie.

Corrigé

Synthèse
Le diabète se caractérise par une hyperglycémie chronique, dont les conséquences peuvent être très graves pour le patient. Il existe différents types de diabète. Le diabète de type 1 est également appelé diabète juvénile, car il apparaît dans l'enfance et doit donc être traité durant toute la vie du patient. Il est donc essentiel de disposer de traitements efficaces pour prendre en charge le diabète de type 1. Comment montrer que la molécule de GABA constitue un espoir dans le traitement du diabète de type 1 et quel est son mode d'action ? Dans un premier temps, nous étudierons l'effet du GABA sur la glycémie de souris diabétiques. Puis, dans un second temps, nous évaluerons l'effet d'un traitement au GABA sur les cellules sécrétant les hormones responsables de la régulation de la glycémie afin de comprendre le mode d'action du GABA.
Le diabète se caractérise par une hyperglycémie chronique. Dans le diabète de type 1, la production d'insuline, hormone hypoglycémiante, est réduite, entraînant une hyperglycémie néfaste à terme pour l'organisme. D'après le document 1a, l'injection quotidienne de GABA entraîne une baisse continue et marquée de la glycémie qui passe de 30 mM initialement à 12 mM après 80 jours de traitement. L'injection quotidienne d'une solution saline, constituant le témoin, entraîne une glycémie plus élevée, qui est à environ 38 mM après quelques jours de traitement. Ainsi, chez des souris diabétiques, l'injection quotidienne de GABA entraîne une baisse importante de la glycémie par rapport au témoin. Le GABA pourrait donc constituer un espoir de traitement pour les diabétiques de type 1. Mais quel est son mode d'action ?
Le document 1b compare des coupes de pancréas observées au microscope après marquage des cellules β des îlots de Langerhans et identification des lymphocytes infiltrés dans le tissu étudié. Le pancréas d'une souris non diabétique présente un marquage important des cellules β regroupées au sein d'un îlot de Langerhans et aucun lymphocyte T n'est repéré. À l'inverse, le pancréas d'une souris diabétique présente un très faible marquage des cellules β et une infiltration de lymphocytes T. Enfin, l'injection quotidienne de GABA réduit l'infiltration des lymphocytes T et entraîne une présence accrue de cellules β au sein de l'îlot. Or, le diabète de type 1 est une maladie auto-immune caractérisée par une destruction des cellules β par des lymphocytes autoréactifs capables d'éliminer des cellules de l'organisme. Ainsi, le GABA limite l'infiltration des lymphocytes T responsables de la destruction des cellules β et permet de rétablir une quantité de cellules β proche de celle du témoin non diabétique.
De plus, le document 1c montre que chez des souris diabétiques, l'injection quotidienne de GABA augmente la concentration sanguine en insuline (1,15 ng.dL-1 en présence de GABA contre 0,8 ng.dL-1 avec la solution saline) et réduit la concentration sanguine en glucagon (120 μg.mL-1 en présence de GABA contre 320 μg.mL-1 avec la solution saline). Or, dans le diabète de type 1, la destruction des cellules β réduit la production d'insuline, hormone hypoglycémiante, d'où l'hyperglycémie du patient. Le GABA permet donc de rétablir un nombre suffisant de cellules β, qui produisent de l'insuline dont l'effet hypoglycémiant entraîne une baisse significative de la glycémie mise en évidence dans le document 1a. De plus, l'autre effet du GABA est de diminuer la concentration sanguine en glucagon, une hormone hyperglycémiante, ce qui renforce la baisse de la glycémie. Mais comment expliquer que le GABA permette à la fois une augmentation du nombre de cellules β et une réduction de la concentration sanguine en glucagon ?
Le document 2 présente la proportion de cellules α et de cellules β dans des îlots de Langerhans de souris en présence de concentrations croissantes en GABA. Les îlots de Langerhans du contrôle non traité au GABA présentent 93 % de cellules α et 6 % de cellules β. L'injection de concentrations croissantes de GABA entraîne une baisse de la proportion de cellules α, qui passe à 86 % pour une concentration de GABA de 1 mM, et une augmentation de la proportion des cellules β, qui atteint 12 % pour cette même concentration en GABA. On en déduit que l'injection au GABA modifie la proportion des cellules α et β dans les îlots de Langerhans en augmentant la proportion de cellules β et en diminuant celle des cellules α. Comment expliquer cette variation de la proportion des cellules α et β des îlots de Langerhans en présence de GABA ?
Le document 3 présente les résultats du marquage sur des cellules d'un îlot de Langerhans chez la souris en présence et en absence de GABA. En présence de la seule solution saline, le marquage met en évidence une proportion moyenne de cellules produisant de l'insuline (8 cellules sur 23) et de cellules produisant du glucagon (7 cellules sur 23). En présence de GABA, une plus forte proportion de cellules (20 cellules sur les 34 que contient l'îlot) produit de l'insuline. Mais seulement une faible proportion de cellules produit du glucagon (3 cellules sur 34). L'élément nouveau apporté par ce document est qu'un nombre important de cellules sécrétant de l'insuline sont en fait des cellules ayant produit auparavant du glucagon, mais n'en produisant plus (il s'agit de 13 cellules sur les 20 produisant de l'insuline). On peut donc supposer que le traitement au GABA a permis la conversion des cellules produisant du glucagon, c'est-à-dire les cellules α, en cellules produisant de l'insuline, c'est-à-dire les cellules β. Cette conversion des cellules α en cellules β explique l'augmentation de la sécrétion d'insuline et la diminution de celle de glucagon et donc la baisse de la glycémie entraînée par le GABA.
Ainsi, le GABA réduit l'infiltration des lymphocytes T autoréactifs agissant lors du diabète de type 1 et stimule dans les îlots de Langerhans du pancréas la conversion des cellules α en cellules β. Les cellules α, moins nombreuses, sécrètent moins de glucagon tandis que les cellules β, plus nombreuses, sécrètent davantage d'insuline. Le taux sanguin plus élevé de l'insuline hypoglycémiante et le taux sanguin plus faible du glucagon hyperglycémiant permettent de maintenir une glycémie plus basse sur le long terme. Le GABA constitue donc un traitement particulièrement intéressant pour le diabète de type 1, car il permet la restauration d'une sécrétion d'insuline par le pancréas. Il s'agit alors de vérifier que ces résultats prometteurs obtenus chez la souris sont reproductibles chez l'Homme.